apc是什么(apc医学免疫学)

来源:中国肿瘤学

以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的肿瘤免疫治疗具有不同于传统放化疗和靶向治疗的机制，为肿瘤患者带来了新的希望。许多药物管理部门已经批准了多种ICI用于治疗不同种类的肿瘤。虽然部分患者可获得长期持续缓解，但ICI单药客观缓解率(ORR)不高，二线及以上治疗的部分研究中缓解率仅为10% ~ 20%[1-2]。如何充分利用这种新的治疗方法，让更多的患者受益，是肿瘤学家关注的热点。临床研究表明，不同机制的ICI均可提高疗效[3-7]。目前，程序性死亡-1 (PD-1)抑制剂和细胞溶解T淋巴细胞相关抗原4(细胞溶解T淋巴细胞相关抗原4，CTLA-4抑制剂的联合治疗已获食品药品监督管理局FDA批准)已被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤、新治疗的中-高风险晚期肾细胞癌、已治疗的DNA错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性(错配修复缺陷/微卫星不稳定性-高度、dMMR/MSI-H转移性结直肠癌(mCRC)患者、索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)和新诊断的非小细胞肺癌(NSCLC肺癌本文旨在综述ICI联合治疗不同肿瘤的机制、药代动力学、疗效和安全性。

1.缺血再灌注综合治疗的机制

1.1抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体的作用机制

Ipilimumab是首个被批准用于癌症治疗的抗CTLA-4单克隆抗体(单克隆抗体)ICI。CTLA-4是一种免疫抑制分子，表达于调节性T细胞(Treg)、活化的CD4 T细胞和衰竭的T细胞的表面。抗原呈递细胞(APC)上的CD80/CD86通过结合共刺激受体CD28激活免疫反应，而CTLA-4以更强的亲和力与CD28竞争结合CD80/CD86，使CD28从APC上脱落，从而限制其进一步介导免疫激活，诱导免疫耐受并产生衰竭的T细胞。抗CTLA-4单克隆抗体可以阻断上述抑制作用，恢复CD28和CD80/CD86结合介导的免疫激活信号，刺激淋巴结中肿瘤特异性T细胞的激活和增殖。肿瘤微环境中也存在表达CTLA-4的Treg和衰竭T细胞，因此抗CTLA-4单克隆抗体也能在肿瘤局部发挥作用[8-9]。此外，全人G1(免疫球蛋白G1 (IgG1)制剂ipilimumab与Treg细胞表面的CTLA-4分子的结合也可发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。诱导肿瘤微环境中的巨噬细胞清除高表达CTLA-4的Treg，保留低表达CTLA-4的CD8效应T细胞，从而提高抗肿瘤免疫反应的效率。抗CTLA-4单克隆抗体还可以在适应性免疫应答的启动和早期刺激Th1类CD4 T细胞的扩增，促进记忆性T细胞的形成和向肿瘤组织的迁移1.2抗PD-1和抗CTLA-4的协同作用。

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另一种免疫抑制分子PD-1通常表达于肿瘤微环境中的循环肿瘤特异性T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等细胞表面，与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表面表达的程序性死亡配体-1 (PD-L1)结合传递免疫抑制信号。使用抗PD-1或PD-L1单克隆抗体可以阻断这种抑制信号，增强CD8效应T细胞的增殖和肿瘤局部免疫反应。其他类型的免疫细胞(如树突状细胞、B细胞)也可被PD-1/PD-L1通路抑制，因此抗PD-1或PD-L1单克隆抗体可同时产生不依赖于T细胞的抗肿瘤作用[8，12]。

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CTLA-4和PD-1通路都在抗肿瘤免疫中起“刹车”作用，但它们的作用机制、主要作用部位(淋巴结和肿瘤微环境)和受影响的免疫反应阶段(T细胞活化期和效应期)不同，因此同时阻断这两条通路很可能发挥协同作用[1，8，13-14]。动物实验发现，与单独阻断PD-1相比，联合应用抗CTLA-4单克隆抗体可提高小鼠对肿瘤的免疫反应，促进记忆性T细胞的产生，防止肿瘤复发药代动力学/药代动力学(PK/PD)分析表明，抗PD-1单克隆抗体Nivolumab和抗CTLA-4单克隆抗体ipilimumab的组合不影响ipilimumab的代谢清除3.多种肿瘤联合化疗的探讨。与单用Nivolumab相比，Nivolumab与ipilimumab每6周1 mg/kg联用时清除率增加17%，与ipilimumab每3周3 mg/kg联用时清除率增加29%，与ipilimumab每3周或12周1 mg/kg联用时清除率无显著差异3.1不同肿瘤种类的临床试验的有效性结果。对不同人群的研究表明，接受Nivolumab、pabolizumab(抗PD-1单克隆抗体)或ipilimumab单一疗法的亚洲或中国患者与非亚洲患者之间的PK/PD没有显著差异[18-19]。在接受实体瘤治疗的中国患者中进行的I/II期CheckMate-672研究的目的是评估每两周一次的Nivolumab 3 mg/kg联合ipilimumab 1 mg/kg(队列A)和Nivolumab 3 mg/kg联合ipilimumab 1 mg/ kg。Kg每三周一次，共四次，随后Nivolumab 240 mg每两周一次(队列B)，Nivolumab 1 mg/kg联合ipilimumab 3 mg/kg每三周一次，共四次，随后Nivolumab 240 mg每两周一次(队列C)。初步结果显示，Nivolumab和ipilimumab在联合治疗中的PK/PD数据与之前其他I期研究中的单药治疗数据相同。，促进肿瘤消退、减少Treg细胞和增强肿瘤局部淋巴细胞浸润的作用是累加的，衰竭的CD8样T细胞减少，活化的CD8样CD4样T细胞增加。流式细胞仪分析显示，抗PD-1单一药物仅诱导PD-1 CD8 T细胞增殖，而联合组也诱导PD-1低表达的PD-1和CD8 T细胞增殖[16]。

2.抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的药代动力学/药效学

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ICI联合治疗黑色素瘤的优势首先在恶性黑色素瘤中得到证实(表1)。在全球ⅲ期临床试验(CheckMate-067)中，ORR(57.6% vs19.0%)和无进展生存期(PFS)在新诊断的不可切除或转移性黑色素瘤患者接受Nivolumab联合ipilimumab治疗后的主要终点；1.5个月对2.9个月，p