apc是什么意思(apc表面是什么意思)

自身免疫性疾病，AID)是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身器官、组织或细胞而诱发的一类疾病。目前还没有完全治愈自身免疫性疾病的药物和手段。

1自身免疫性疾病概述

目前，约有100种不同类型的自身免疫性疾病，这些疾病几乎可以影响身体的任何部位，包括心脏、大脑、神经、肌肉、皮肤、眼睛、关节、肺、肾、腺体、消化道和血管。根据受影响器官和组织的范围，援助可分为两类:器官特异性援助和非器官特异性援助。器官特异性辅助是指病变局限于特定的器官或组织，如多发性硬化、自身免疫性肝病、L型糖尿病、支气管哮喘(哮喘)、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。非器官特异性AID是指侵犯各种组织器官或系统的一组疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、幼年特发性关节炎(JIA)、银屑病(PS)、干燥综合征(SS)、多发性肌炎/皮肌炎等。

2流行病学和市场之间空

据估计，世界上约有7.6% ~ 9.4%的人患有各种类型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病很难治愈。一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，有些疾病(如SLE)病情凶险，严重影响患者生活质量，威胁生命安全。

在美国，约有5000万人(约占人口的20%)患有自身免疫性疾病，其中约3000万为女性患者。自身免疫性疾病已经成为继心血管疾病和癌症之后的第三大慢性病。目前，我国自身免疫性疾病的发病率尚无确切数据。据估计，自身免疫性疾病的患者人数约为2000万。

兴业证券的研究报告显示，美国自身免疫疾病的药物市场规模有望从2019年的749亿美元增长至2030年的979亿美元，其生物药在自身免疫药物市场的份额有望从2019年的66.8%增长至2030年的83.6%。在自身免疫性疾病诊断技术发展的推动下，中国自身免疫性疾病市场整体市场规模有望从2019年的24亿美元增长至2030年的241亿美元，其中生物药物份额有望从2019年的22.7%增长至2030年的68.8%。

在2020年全球药品销售额(3558亿美元)中，自身免疫和炎症药物的全球销售贡献排名第二(约940亿美元，占比26.4%)。随着生物制剂市场的快速增长，预计生物制剂将逐渐取代小分子靶向药物，成为自身免疫性疾病的主要治疗手段，并继续获得市场份额。

3个主要目标和R&D进程

目前还没有能治愈自身免疫性疾病的药物。自身免疫性疾病的临床治疗主要集中在改善病情上。治疗药物包括改善病情的非甾体抗炎药、糖皮质激素和抗风湿药物(DMARDs)。非甾体抗炎药能有效缓解患者的临床症状和体征，但这些药物只能治标不治本，无法控制疾病的活动性和进展。而且NSAIDs有心血管损害、胃肠道症状、造血系统改变等不良反应。糖皮质激素起效快，可用于控制急性期病变，抑制白细胞介素合成和释放，降低补体和免疫球蛋白。常与传统DMARDs药物联合使用，但糖皮质激素不良反应较多，停药后会复发。

DMARDs是治疗自身免疫性疾病的核心药物。2016年，欧洲抗风湿联盟(EULAR)指南将DMARDs分为三类:传统合成DMARDs、生物制剂DMARDs和靶向合成DMARDs。

传统合成DMARDs是治疗自身免疫性疾病不可或缺的经典药物。虽然这几类药物的化学结构和药理机制不太一样，但临床药理特点是相似的，都是缓慢起效。一般在用药数周甚至数月后，症状和体征逐渐减轻，代表药物有甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特和新合成药物Iramod等。

生物制剂DMARDs，即针对炎症通路各种因子的生物制剂，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)抑制剂、白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂、共刺激因子调节剂等。对传统合成DMARDs反应差或不耐受的中重度患者，现在已经成为销量最大的一类，也是本文分析的重点。靶向DMARDs是一种针对炎症通路关键蛋白和位点开发的小分子药物，如近JAK抑制剂。

自身免疫性疾病的发生和发展与分化的T细胞亚群及其诱导和分泌的效应分子密切相关。目前已证实CD4 T细胞分化的Th1、Th2、Th17、iTreg等细胞及相关细胞因子参与了人体免疫过度激活反应，可成为自身免疫性疾病治疗的相关靶点。请参考下图。

自身免疫性疾病涉及多个途径和靶点，通常很难找到一个靶点或细胞途径可以一劳永逸地治愈疾病。针对复杂通路的细胞因子、跨膜蛋白、激酶等药物大多处于研究阶段，只有极少数靶点成功商业化(上市)。根据兴业证券的研究报告，可以总结如下:

1.肿瘤坏死因子-α

TNF-α(肿瘤坏死因子α)是一种促炎细胞因子，主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生。它处于炎症级联反应的上游启动阶段，介导多种炎症性疾病，并起直接致病作用，诱导其他炎症因子的产生，在组织破坏中起作用。

研究表明，TNF-α是治疗包括类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的重要靶点。目前认为TNF-α在自身免疫性疾病中的发病机制包括:①诱导内皮细胞表达粘附分子和血管内皮生长因子，促进白细胞与血管内皮的粘附和渗透，导致局部炎症反应和血管翳形成；②作用于肝细胞产生C反应蛋白；③分别作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，导致这些细胞活化，产生金属蛋白酶、胶原酶、基底膜溶解酶和前列腺素E2(PGE2)，进一步损伤软骨，引起骨质侵蚀、关节炎症和软骨破坏；④促进滑膜细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和软骨细胞产生白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-8(IL-8)，从而加重组织损伤。

艾伯维的胡梅尔(adalimumab)是全球首个获批的全人TNF-α单克隆抗体。凭借其显著的临床优势，阿达木单抗已被批准用于10个适应症(不考虑同一适应症的扩展)。自2012年以92.65亿美元销售额首次问鼎全球药品冠军后，一直保持快速增长态势。得益于适应症的不断扩大和专利的严格布局，到2020年，阿达木单抗已有阿达木单抗品种专利受到生物类似物的威胁，主要适应症受到IL12/23、IL17、JAK等新靶点药物的威胁。，TNF-α抑制剂的生长开始变弱。

全世界市场上有五种原研的TNF-α抑制剂，分别是Remicade(英夫利昔单抗)、Enbrel(依那西普)、Humira(阿达木单抗)、Cimzia(西妥昔单抗)和Simponi (golimumab)。

英夫利昔单抗是第一个在美国上市的TNF-α抑制剂，属于人鼠嵌合单克隆抗体。常见的依那西普DNA重组技术融合了肿瘤坏死因子受体(TNFR2)与人抗体恒定区的融合蛋白，最初被批准用于治疗中重度类风湿性关节炎，后被批准用于多个适应症。阿达木单抗是全球首个上市的全人源单克隆抗体，也是TNF-α抑制剂中批准适应症最多的药物。赛珠单抗是聚乙二醇化的人源化抗原结合片段。Limumab因给药方式不同分为Simponi(皮下注射)和Simponi Aria(静脉注射，2013年批准上市)。除依那西普外，其他TNF-α抑制剂都属于单克隆抗体。

国产生物类似物:阿达木单抗中至少有英夫利昔单抗和依那西普两家公司布局仿制药，阿达木作为首个全人单克隆抗体，已有多家公司布局，目前已有3-4家公司获批(包括百奥泰、海正、信达)，已列入首批生物类似物。

国内R&D:分别有3种产品已上市申请(NDA)和11种产品处于临床III期。详情见表。和美药业和三生药业研发了TNF-α抑制剂新药，分别处于临床II A期和临床I期。

2.CD80/86

T细胞的有效激活需要两个独立的T细胞受体的参与。一种是抗原特异性T细胞受体(TCR)与外源肽抗原-MHC复合物结合，另一种是CD28受体与抗原呈递细胞(APC)表面表达的B7 (CD80/CD86)共刺激分子结合。两种T细胞表面受体及其特异性配体的同时触发导致该细胞的活化。然而，T细胞也有抑制途径。CTLA-4 (CD152)是一种独特的T细胞受体，与B7分子结合后会向T细胞激活发出抑制信号。

Abatacept是由Bristol-Myers Squibb (BMS)开发的融合蛋白，由CTLA-4的胞外结构域和免疫球蛋白IgG1的Fc结构域组成。它能与抗原提呈细胞表面的CD80和CD86结合，阻止后者与T细胞表面的CD28相互作用，从而抑制T细胞的活化，减少其下游的炎症反应，进而控制关节炎症，抑制关节损伤。巴西Apu于2005年12月获得FDA批准上市，适应症包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎。2020年10月获准在中国上市，2020年全球销售额达到31.57亿美元。

3.JAK抑制剂

JAK(JanusKinase)属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，包括四个亚型:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1和JAK3更负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的产生有关。

STATs是一种潜在的细胞质转录因子，位于JAK的下游。JAK可以磷酸化其细胞因子受体和STAT蛋白(包括特定SH2结构域)。SH结构域是“Src同源结构域”的缩写(Src是一种癌基因，最初发现于劳斯肉瘤病毒)。含有SH2结构域的蛋白质可以与蛋白质上的其他磷酸化酪氨酸残基对接。SH2结构域在细胞间信号转导中起重要作用。其长度约为100个氨基酸，存在于111种人体蛋白质中。

研究表明，50多种细胞因子和生长因子的生物学效应是由JAK激酶及其JAK-STAT通路介导的。当不同的配体结合时，它们可以诱导不同受体亚基的聚合，从而诱导细胞中JAK和STAT的不同激活。此外，许多自身免疫性疾病都与JAK/STAT信号通路中STAT蛋白的过度激活有关。

全球已有8种JAK抑制剂上市，其中3种为第二代抑制剂，适应症包括类风湿性关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、移植物抗宿主病等。第一代JAK抑制剂针对众多JAK家族成员，对炎症、肿瘤等适应症有明显疗效，但选择性不高，会带来感染、血细胞减少、高血脂等诸多副作用。第二代JAK抑制剂作用于与疾病信号通路相关的特定靶点，使其他细胞因子介导的通路不受影响，从而减少副作用。

全世界正在研究的JAK抑制剂种类繁多，其适应症也从类风湿性关节炎扩展到了其他自身免疫性疾病。托法替尼、巴里替尼、rucotinib、upatinib和fegotinib的许多自身免疫性适应症处于临床3期，辉瑞的许多第二代JAK抑制剂和BMS的TYK2抑制剂处于临床3期。其中，艾伯维的Upatinib，在3b期头对头临床试验中，在特异性皮炎和湿疹方面优于抗IL4R单克隆抗体dupulizumab，在炎症性肠病治疗方面也显示出良好的数据。

中国上市的JAK抑制剂有三种:托法替尼、巴里替尼和罗替尼。托蒂尼是辉瑞公司的原始研究所。郑达天晴、齐鲁、科伦、杨紫茳、先声先后获批仿制药。除杨紫茳和原研究机构辉瑞公司外，其他四家国内公司均中标。此外，约有10家公司提交了上市申请。目前市场上还没有Baritinib和Rucotinib的国产仿制药。

在药物研究方面，国内药企的进度比跨国药企慢。艾伯维的乌帕替尼特异性皮炎适应症已提交上市，Abucetinib、Baritinib、Pefitinib等进口品种的多个适应症处于临床3期，而只有恒瑞的特异性皮炎适应症、泽晶的中高危骨髓纤维化处于临床3期、科伦的类风湿性关节炎处于临床2期。

据兴业证券分析，在JAK抑制剂领域，辉瑞、艾伯维、BMS、Incyte等公司是全球顶尖的。BMS有望获批成为全球首个TYK2单靶点抑制剂Deucravacitinib。辉瑞公司至少有五种JAK抑制剂(除托法替尼外，还包括Abrocitinib、Ritlecitinib、PF-06700841等。)，而艾伯维的Upatinib有望成为同类最佳药物。国内JAK缓蚀剂公司恒瑞走在了前面，但仍落后于进口品种。R&D后期国内品种很少，只有恒瑞在临床3期，泽菁和科伦在临床2期。通过适应症的分化，疗效和安全性的优化，国产品种未来可能会取得不错的效果。

4.Th17通路(白细胞介素12/23，白细胞介素17)

IL-12主要由B细胞和巨噬细胞产生。是一种由IL-12A(p35)和IL-12B(p40)亚单位组成的异二聚体。IL-12能刺激活化的T细胞增殖，促进Th0细胞向Th1细胞分化，并诱导IFN-γ的产生。它是一种促炎细胞因子。

IL-23是IL-12家族的一员。IL-23是一种异二聚体，由通过二硫键连接的IL-12p19和IL-12p40两个亚单位组成，与IL-12共享一个p40亚单位。IL-23的两个亚单位IL-12p40和IL-12p19分别与IL-12β 1和IL-23R结合，IL-12p40和IL-12Rβ1的结合激活STAT4信号通路，促进原始Th0细胞的Th1分化和IFN-γ分泌，具有潜在的抗肿瘤作用。IL-23p19与IL-23R结合激活JAK2/STAT3信号通路，主要促进Th17分化成熟，参与银屑病、关节炎、肠炎、支气管哮喘等自身免疫性疾病的发生发展。

Th17是由Th0细胞从Th1和Th2分化而来的新的细胞亚群。Th17细胞不仅参与宿主对细胞内病原体的防御，还介导自身免疫性疾病和炎症性疾病。TGF-β、IL-6、IL-1β和IL-23可以协同刺激Th17分化，成熟的Th17可以分泌IL-17A、IL-17F和IL-21等细胞因子。IL-17家族细胞因子包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E，它们都是通过二硫键连接的同源二聚体。因为IL-17A起主要作用，所以IL-17通常是指IL-17A。Th17的功能主要依赖于Th17分泌的细胞因子直接或间接参与免疫反应，其中最重要的是IL-17的促炎作用。IL-17可以直接或间接介导自身免疫性疾病、炎症性疾病和肿瘤的发生和发展。

目前针对Th17细胞通路的疾病多用于银屑病。银屑病(俗称牛皮癣)是一种由遗传和环境相互作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性和全身性疾病。其典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性，治疗困难，常患终身病。

银屑病的病因涉及遗传、免疫、环境等多种因素。通过T淋巴细胞介导的、多种免疫细胞参与的免疫反应，引起关节内角质形成细胞的过度增殖或滑膜细胞、软骨细胞的炎症。我国约有800万银屑病患者，全球约有1.25亿银屑病患者，严重影响患者的生活质量和健康。最近的研究表明，树突状细胞和其他抗原呈递细胞(APC)产生IL-23，它可以诱导Th17细胞的分化和增殖。分化的Th17细胞可以分泌各种Th17细胞因子，如IL-17、IL-21、IL-22等。，可刺激关节内角质细胞的过度增殖或滑膜细胞的炎症反应。因此，Th17细胞和IL-23/IL-17轴成为治疗手段。

全球已有7种针对Th17通路治疗银屑病的药物上市，其中有5种产品进入了2020年全球销量前100名名单，包括2020年进入前100名的ecizumab和rezumab。根据中重度斑块型银屑病的头对头临床研究，以PASI指数为疗效标准，上市Th17通路产品:伊珠单抗的基本疗效关系。